ロンドンからニューヨークへと住まいを移した伝説的名探偵シャーロック・ホームズは薬物依存症から回復中で、現在ニューヨーク市警の顧問として働いている。そこへ、ホームズの父に雇われたジョーン・ワトソンがホームズの“付添い”として引っ越して来る。

ある男がアパートの自室に帰宅するなり銃で撃たれて殺される。ホームズの疑いは相続人である双子の女性に注がれるが、その1人は昏睡状態にある。そして一方では、ワトソンの“友人”が再び彼女の生活に入り込んで来てしまう。

ホームズとワトソンは、子供を誘拐してその現場に風船を残すという連続殺人犯を追い詰める。

薬物の過剰服用で事故死したらしいとされるウォール・ストリートの投資会社の重役について、実は殺されたのではないか、とホームズは考えている。一方、ワトソンは友人に誘い込まれ、不本意ながらもブラインド・デートに臨む。

ホームズは、病院で死の床にある患者たちを自然死に見せかけて殺害しているらしき“死の天使”を追う。一方、ワトソンは医者であった時の同僚に偶然再会する。

ある小型飛行機が墜落した後、ニューヨーク市警と国家運輸安全委員会はそれを機械的なエラーによるものだとする。しかし、ホームズは殺人事件ではないかと疑う。

非道な押し込み強盗事件が起こるが、その手口はグレッグソン警部が13年前に収監した連続殺人犯による犯行と不気味に似通っていた。ホームズは、この新しい事件を解決するためにその古い事件を再びひも解く。

ウェブデザインの会社で爆発が起こり、その爆発物は4年前から通気管に仕掛けられていたことが分かる。一方、ワトソンはホームズに自分の代わりとなる“支援者”を見つけるようにと促す。

ホームズはギャンブル依存の大学教授が殺された事件を調査する。一方でワトソンは不当にひき逃げの疑いをかけられたと主張する昔の恋人に助けを求められる。

ある銀行の絶対不可侵と言われる金庫が再度破られ、ホームズは二度目の犯人たちと初回の犯人たちに何らかのつながりがあったのではないかと考える。

大きな秘密を抱えていたらしいマンハッタンにある高級ホテルの支配人が殺され、ホームズはその殺人犯を突き止める必要に迫られる。

ホームズはイギリス時代からの長年の宿敵であり、ホームズの生活を職業上でも、私生活レベルでも台無しにした殺人犯”M”と対決する。

ホームズはある理由により、ニューヨーク市警の顧問としての職を停職させられる。その後、彼は暇に任せて陰謀論者たちをオンライン上でフォローしていた。これはホームズの趣味だった。ところが、その関係者の1人がどうやら自殺に見せかけて殺されたようだ。

逃亡中のある連続殺人犯のせいで、ホームズは彼の忌み嫌っているFBIの女性プロファイラーと一緒に仕事をさせられることになる。彼女を嫌うには理由があった。何年も前に彼女はホームズの依存症問題を予見した記事を書いていたのだった。

ホームズに以前薬物を売っていた元売人の娘が誘拐され、ホームズに助けを求めてくる。ワトソンはその“友人”が、ホームズが再び薬物に手を出す引き金になるのではないかと恐れる。ところがその古い友人は、ホームズは薬物の影響下にある方がより明敏なのではないかと考える。

ベル刑事が帰宅途中銃撃された。ベル自身に犯人の心当たりがあり、一見簡単に解決するように見えた事件だったが、まもなく主要な容疑者が殺されてしまう。やがて、ホームズはこの事件は全く簡単に解決できない事件だと悟る。

ある富裕な慈善事業家が、誰かが故意に自分に致命的疾患を負わせたと主張し、ホームズにその犯人探しを引き受けてくれるよう懇願する。その一方、ホームズはワトソンに探偵業のコツを示そうとあれこれ指導する。

ある男の妻が疑わしい状況下で消息を絶ち、ワトソンはこの件を初めて単独で扱うことにする。そして、ホームズはワトソンの扱う失踪事件の女性とつながりがあったらしい、地下鉄での殺人事件を調査する。

ホームズとワトソンは北東からの暴風雪の間、国内で最も大きい現金用金庫のうちの一つを強盗から守る。そしてまた一方でホームズは、失意の底にある、性転換した女性を元気付ける。

レイプによる犠牲者の家族を標的にしていた脅迫者が殺され、ホームズとワトソンはその裏にある陰謀を解き明かそうとする。一方でホームズは、自身の薬物依存からの回復一周年を祝うのを避けようとする。

一連の死が非常に熟練した殺人犯の仕業であると判明し、ホームズは彼の最大の敵、モリアーティが事件の背後にいると気付く。

ホームズは宿敵に近付けることを密かに期待して、モリアーティだと自称する男からの事件を引き受ける。一方で、グレッグソンは、この手の危険な事件にはワトソンは関わるべきものではないと彼女を説得しようとする。

モリアーティはホームズを、何年も行方不明となっていたホームズが深く愛する女性、アイリーン・アドラーの発見へと導く。ホームズはアイリーンの収監と心理的虐待の詳細が明らかになるにつれ、自身の依存症へ転落の過去を思い出していく。

シャーロック･ホームズとジョーン･ワトソンは失踪した警部補を捜しにロンドンへ向かう。ホームズが懐かしのベーカー街を訪れると、うれしい驚きだけではなく犬猿の仲である兄のマイクロフトとも遭遇することに。

ホームズとワトソンはある数学者の殺人事件を捜査する。彼の部屋の壁には超難解な数式がびっしり書き込まれていた。その数式がすべての謎を解決する鍵となるのか。

ホームズとワトソンは依頼を受け、政府機関で働いていた民間請負業者の従業員で機密情報を漏洩したとされる男性を捜すことに。ところがホームズとワトソン自身がハッカー集団に狙われることになってしまう。

ある企業のCEOがニトログリセリンで毒殺された事件を捜査する過程でホームズは過去に接点のあった女性に出会う。彼女はかつて今回と同じような毒殺事件に関与した人物だった。

ホームズは新たな事件を探して死体安置所に行くと、殺し屋と思われる人物の死体を見つける。ホームズとワトソンは彼の死の真相を突き止めようとマフィアの世界に足を踏み入れる。

ホームズとワトソンは捜査でグレッグソン警部（エイダン･クイン）の私生活を垣間見ることに。グレッグソンの妻が自宅で強盗に襲われたのだ。

兄のマイクロフトがニューヨークへやって来て、ホームズに元婚約者の事件捜査を依頼する。ホームズは依頼を引き受けるが、ワトソンとマイクロフトの親密な様子には我慢ならず…。

ホームズとワトソンは殺された若い女性と病に侵された億万長者との間に隠れた家族のつながりを発見する。

ホームズとワトソンは連続殺人犯を見つけるが、彼がかつて容疑をかけられた事件は証拠不十分で未解決に終わっていた。ニューヨーク市警に協力を拒まれた2人はそれでも正義のために奮闘する。

ある捜査で失敗を犯したため、ホームズの法を曲げる強引な捜査方法が審問にかけられ、ホームズとワトソンのニューヨーク市警の顧問という立場が危うくなる。

ホームズとワトソンはネズミ講で大金を奪っていた大物投資顧問の殺人を捜査することに。そしてホームズは薬物依存から立ち直ろうとしている仲間の支援者になることを考える。

ホームズとワトソンはある少女の誘拐事件で、犯人は以前モリアーティを名乗って電話してきた相手だと気づく。少女を救うため2人はモリアーティに助けを求めることに。

ベル刑事はドラム缶に入った死体を発見する。被害者はマフィアの一員であることをワトソンが特定。ホームズは政府機関の誰かがライバルのファミリーに密告したのではと疑うが…。

ワトソンがホームズの未解決事件の中から見つけたのは、殺された被害者の裏庭を写した写真。そこには恐竜の骨格を含む化石が写っていた。

バレエ･ダンサーの殺人事件でホームズはプロのダンス世界の内幕に触れる。一方ワトソンは消えたホームレスを追い、悪質な犯罪を暴く。

ホームズとワトソンの間で緊張が高まる中、2人は爆破事件の捜査でホームズのロンドン警視庁時代の元同僚と協力することを余儀なくされる。

数年前、妻殺しを疑われた男のもとに「身代金を払えば妻を返す」と書かれた脅迫状が突然届く。ホームズとワトソンが挑むのは単なる誘拐事件なのか…。

ある著名な医学博士が殺された。ホームズとワトソンは博士が最近開発したガン検知装置が関連するのか謎を追う。

死体に噛み痕をつける連続殺人犯と同じ手口の犯行が再び繰り返される。ところが犯人として逮捕された男は既に死亡していた。

スリの男が炭疽菌で死亡した。ホームズとワトソンは菌のアウトブレイクを防ぐために、入手先を必死で追う。

行方不明になった人物を追うホームズとワトソンは無人機の世界に足を踏み入れる。そんな中、ニューヨークに舞い戻った兄のマイクロフトのせいでホームズとワトソンの間に亀裂が生じる。

ワトソンの命が危険にさらされ制限時間が迫る中、彼女を救うためにホームズは兄のマイクロフトと協力することを強いられる。

一見いつもと変わらないはずの殺人事件の裏には国際社会を巻き込む政治的な意味合いが…。ワトソンは殺されかけた経験から平穏を取り戻すのだった。

兄のマイクロフトの殺人および反逆罪容疑を晴らそうと奔走するホームズとワトソン。2人の相棒関係は岐路に立たされる。

ホームズが新しい弟子のキティ･ウィンターを連れてニューヨークに戻ってくる。しかし警察の顧問に復帰するためには、まずワトソンの同意が必要だ。ゲスト出演：ジーナ･ガーション

男2人が殺された事件を解決すべくホームズとワトソンは手を組むが、コンビの絆にキティが嫉妬し、捜査はあわや台無しに。

ホームズの協力者の1人である数学の天才が、死体を発見。ワトソンはキティとの和解を試みる。

人工知能ソフトの窃盗犯捜しを依頼されたホームズは、ワトソンに協力を要請。彼自身は「人工知能が存在する」という考えそのものの誤りを立証することに力を注ぐ。

ワトソンが休暇で不在の中、ホームズとキティはダイヤモンドの不法取引に絡む殺人を捜査。トーマス･グレッグソン警部は、娘が別の警官との交際中に暴力を受けたと知り、ある一線を越えてしまう。

ホームズとワトソンが、希少な地図を盗んだ殺人犯を追う。ゲスト出演：メイミー･ガマー

ある女性の失踪事件のたった1つの手掛かりは、ナツメグの香り。ワトソンは元彼との再会により、長距離恋愛中の彼氏への思いを試される。

警官が殺害され、ホームズとワトソンはニューヨーク市警と共に捜査を開始。ホームズはさらに、依存症患者の集会における彼自身の発言を盗用している、あるリハビリブログの著者を追う。

以前ワトソンと一緒に働いていた看護師から「行方不明の同僚を捜して」と依頼が。捜索を始めたホームズとワトソンは、すぐ別の失踪事件に行き当たる。

バイオ技術者の殺害、麻薬カルテル、希少なランの花。これらを結ぶものは何なのか、ホームズとワトソンが調べる。さらにワトソンは、人生の大決断を下す。

キティと同様の焼印を押された女性の死体が見つかり、ホームズは「ロンドンでキティを拉致した犯人が、ニューヨークに現れて彼女をストーキングしているのでは」と考える。ゲスト出演：スチュアート･タウンゼント

キティが「自分の拉致犯だとされた男は別人だったのではないか」と疑い始める中、ホームズは彼女が私的制裁を行おうとしていることに気づく。ゲスト出演：スチュアート･タウンゼント

真剣味を増す彼氏との関係に対し、自分の態度を考え直すワトソン。ホームズと共に追跡するのは、債権回収業者として実入りのいい新たなキャリアを築いていた、行方不明の弁護士だ。

服役中の敵による復讐で引き起こされた死をワトソンが悼む中、ホームズはマーカス･ベル刑事と組み、行方不明かつ出産間近のシマウマ2頭を捜す。ゲスト出演：ジーナ･ガーション

連続殺人事件が発生し、死体の上に現金入りの封筒と、死亡賠償専門の弁護士との関連を示すメモが残される。ホームズとワトソンは犯人を追って、命の値段を決める業界へと捜査に乗り出す。

「薬物依存が最も深刻だった時期に女性を殺害した」との罪に問われ、ホームズは自分自身に捜査の目を向ける。

凍ってミイラ化した大学生の死体が見つかり、証拠を追うホームズとワトソンは怪しげな人体冷凍施設にたどり着く。ゲスト出演：マーク･マーゴリス

相乗りサービス会社の運転手がタクシーによって残忍にひき殺され、ホームズとワトソンは同業者間の激しい対抗意識が原因ではないかと捜査を始める。

ハッカー集団のメンバーが殺害されて、ホームズとワトソンはネット上の内戦に巻き込まれる羽目に。

エセ科学などを暴く懐疑論者の殺人を捜査するホームズとワトソン。国土安全保障上の潜在的脅威が見つかり、警戒レベルが高まる。

拉致犯が救急隊員2人を殺害して逃走。犯人を追い詰めて拉致された女性を救うため、ホームズとワトソンも捜索に加わる。ゲスト出演：フィッシャー･スティーヴンス

地下鉄のホームで判事が刺殺され、ホームズとワトソンは怨恨を抱える脱獄囚を追う。調べが進む中、ベル刑事はある秘密を知り、それが別の警官との間に芽生えつつある恋愛関係を脅かす。ゲスト出演：スーザン･マイズナー、アフトン･ウィリアムソン

ホームズは、ネット上の養蜂コミュニティーの仲間だったミツバチ調査員の殺人を捜査。どうやらハチの謎の大量死と関係があるらしい。ゲスト出演：サットン･フォスター

以前リハビリを支援してくれていた男が失踪する中、ホームズは必死に助けを求めてきた麻薬売人によって、依存症の最暗部へと引きずり戻される。ゲスト出演：アトー･エッサンドー、マイケル･ウェストン

ホームズが再び薬物に手を出したことで父親のモーランドがニューヨークへやってくる。ホームズとワトソンは失踪した女性の捜査に取りかかる。彼女は夫に殺されたのか、それとも違うのか。

ホームズとワトソンは極秘研究所で起きた三重殺人をめぐりFBIと対立する。モーランドは息子のホームズとワトソンを市警顧問に戻す手助けができると言う。

市警顧問に戻ったホームズとワトソンは、双子ではないがうり二つの外見をもつ2人の殺人事件の捜査に取りかかる。早くニューヨークを去ってくれることを願って、ホームズは父モーランドの抱える問題解決にも協力する。

ホームズとワトソンは被害者の一風変わった私生活が殺人事件に関係している可能性があることを突き止める。

考古学の発掘調査道具を使った殺人事件を捜査するホームズとワトソンは、被害者が発掘した年代物のビデオゲームが殺人の原因となったのかどうかを追う。

モーランドが再び登場し狙撃犯を追うホームズとワトソンの捜査に協力する。

元FBI捜査官の殺害事件に関連して、ホームズとワトソンは過去に起きた未解決の誘拐事件を追う。一方でワトソンは、彼女とホームズを題材にした本を書いた父親と衝突する。
ゲスト出演：ジョン・ハード

ある連続殺人犯の娘が妊娠中に殺害され、ホームズとワトソンは犯人を見つけるべく彼女の人生を調べていく。

ロシアの富豪がクラブの外で銃殺され、犯人たちも車で逃走する際に死亡した。ホームズとワトソンは誰が犯人たちを殺したのかを追跡する。
ゲスト出演：トム・ウォパット

ホームズとワトソンは社会復帰施設を運営する女性から、大学の学生募集担当だった人物の殺人事件調査を依頼される。この大学には違法に学生を募集しているという疑惑があった。
ゲスト出演：テイト・ドノヴァン

遺体安置所で爆発がおき、ある殺人事件の物的証拠が破壊され、手がかりが失われる。かつてワトソンと対立したコルテス刑事は、ワトソンに捜査への協力を要請する。

麻薬課のチームはホームズに依頼して、覚醒剤の取引などを行うサタンズ・ブルードという暴走族のアジトから情報を盗み出そうと試みる。ワトソンは知人からの調査依頼に協力するが、その知人はホームズに惚れているようである。

植物学の教授がマッシュルームに毒を盛られて殺された。ホームズとワトソンは教授の同僚や、生化学者たちやドラッグに関わる人間たちのなかから犯人をさがす。
ゲスト出演：リチャード・カインド

ホームズとワトソンは3人の中国マフィア殺害事件を捜査するが、思いもよらぬ容疑者が浮上する。モーランドは長らく隠されていた息子ホームズの過去について打ち明ける。

ある女性が建物の最上階から転落死し、ホームズはこれが自殺なのか他殺なのかを捜査する。ワトソンはグレッグソン警部と元交際相手との関係に首を突っ込んでいく。
ゲスト出演：ヴァージニア・マドセン

資産家のヘンリー・バスカヴィルが、兄の不可解な死の謎を解決するべくホームズとワトソンに捜査を依頼する。
ゲスト出演：トム・エヴェレット・スコット

漫画のスーパーヒーローの衣装を着た男が殺害され、ホームズとワトソンはヒーローの姿で街をパトロールする人びとの知られざる世界へと捜査の手を伸ばす。

怪しげな過去を持ち、「滅亡の日」に備える「プレッパー」が行方不明となり、ホームズとワトソンが捜査に乗り出す。彼には本当の危険が迫っているのか、それとも単に身を隠しているだけなのか。

ホームズの兄の元恋人が命を狙われ、彼女はホームズとワトソンに助けを求める。彼女はリスクの高い違法なポーカーを主催しているが、彼女にはまだ裏があるのではないかとワトソンは疑問を持つ。

ある女性殺人事件の捜査で、ホームズとワトソンは自撮り写真を流用した現代アートの展覧会に行きつく。二人はすぐに、過去に起きたもうひとつの殺人との関連も知ることになる。

ホームズとワトソンは、偽装殺人を行おうとした二人の人物がなぜどうやって実際に殺されてしまったかを捜査する。一方、ワトソンの依頼でモーランドのスパイをしていたクルツは自らの行為に不安を抱き始める。

モーランドの部下であると同時に、スパイとしてワトソンにモーランドの情報を流していたクルツが強盗事件に巻き込まれて死亡した。ホームズとワトソンはモーランドが事件に関わっているのではないかと疑う。

モーランドのオフィスが爆破され、ホームズはモリアーティの組織の仕業だと考える。ホームズはワトソンと共にモリアーティの真の後継者の正体に迫る。
ゲスト出演：トニー・カラン

モリアーティの組織からの脅威が高まるなか、ホームズとワトソンは組織の新リーダーを打ち倒し、モーランドを守るべく奮闘する。予想外の展開から父と子にとって衝撃的な結果が訪れる。
ゲスト出演：トニー・カラン

過去に連続爆破事件を起こした爆弾魔が再び活動を始め、ワトソンは事件の情報を求めてかつて付き添いをした前科者のシンウェルに話を聞く。ホームズはワトソンが今の仕事に満足しているのかどうかを疑う。

密輸業者が殺され、ギャング団が犯人探しのためにホームズを雇う。ホームズは他の犯罪を暴けるかもしれないと考え依頼を受けると、高価な中国のお宝探索に巻き込まれていく。
ゲスト出演：ジョン・ウエルタス、ロン・リフキン

グレッグソンの恋人が、彼女の通う病院で詐欺が起きているのではないかと疑いホームズに調査を依頼する。一方、ヌーディストのキャンプ場での殺人も捜査していたホームズとワトソンは、ある主婦の誘拐事件へと行き着く。
ゲスト出演：ヴァージニア・マドセン

重大犯罪課が市から表彰されることになり、グレッグソンはホームズとワトソンも一緒に受賞できるよう働きかける。ある金融アナリストの殺害事件を追う二人は、小惑星研究の世界へと足を踏み入れていく。
ゲスト出演：リチャード・トーマス

ネットを利用して性犯罪者たちを懲らしめていた人物が殺害され、ホームズとワトソンは次々と容疑者たちを追っていく。シンウェルの新しい仕事を探すことが、ワトソンのもうひとつの任務となる。

ホームズとワトソンは、料理に仕込まれた毒によってシェフとIAO（インターネットアドレス組織）のメンバーたちが死亡した事件を捜査する。攻撃はすぐに拡大し、ニューヨークの証券取引所が閉鎖される事態に。
ゲスト出演：ベティ・ギルピン

ベースジャンパーがビルの屋上から跳んだ際に空中で射殺され、さらに別の犯人によってパラシュートに細工もされていた。ワトソンの妹はシンウェルが昔のギャング仲間と会っているのを目撃する。

馬の麻酔薬が混入されたソーセージを食べた男が命を落とし、捜査するホームズとワトソンはまた別の殺人へと行き当たる。一方、ワトソンはホームズが依存症の集会に出席していると噓をついていることを知る。

シンウェルがギャング殺害の疑いをかけられ、ホームズとワトソンはシンウェルが逮捕される前に真犯人を見つけ出そうと試みる。その一方で、シンウェルは2人が驚くような秘密を告白する。
ゲスト出演：デビ・メイザー

何者かがワトソンになりすましてクスリを処方している。ワトソンとホームズはDEA（アメリカ麻薬取締局）が彼女を告発する前に、なりすまし犯を見つけねばならない。

誘拐犯が一時的に拘留されているあいだに、ホームズとワトソンは何年も監禁されている被害者の女性を見つけて救出を目指す。シンウェルは内通者としての訓練をおろそかにしてしまう。

ピエロが殺された事件を追っていると、ホームズとワトソンはニューヨーク市の水道水の汚染計画を知る。ベルの恋模様は突如として複雑なものになっていく。

取り乱した父親が、ダイナーにいる客たちとワトソンを人質にとり、息子を襲った犯人を捕まえるようホームズに迫る。ホームズは時効が成立となってしまう16時間以内に犯人を見つけねばならない。

ネットの生配信中に、元プロゲーマーが殺される。目撃者数3万人、ネットで話題のこの事件の捜査に、ホームズとワトソンが乗り出す。だが犯行場所は誰も知らない。一方シンウェルは、疎遠になっていた娘と再会することになる。
ゲスト出演：クリスティーン・テイラー、キャシー・ナジミー

前後編の前編。ホームズの弟子キティ・ウィンターが再登場し、かつてロンドンである事件に関わった人物たちが復讐のために殺されていると警告する。
ゲスト出演：オフィリア・ラヴィボンド、ブレア・ブラウン、レジーナ・テイラー

前後編の後編。ホームズ、ワトソン、キティの3人は一連の殺人事件を世界規模の陰謀と結びつける。そして、キティからの知らせは、ホームズを驚かせる。
ゲスト出演：オフィリア・ラヴィボンド、ブレア・ブラウン

ブレットポイントというシステムが銃声を探知し、ホームズとワトソンは銃撃事件の捜査に乗り出すが、犯行の証拠を見つけるのに苦労する。そしてシンウェルに降りかかった災難は図らずも過去の未解決事件へと繋がっていく。

ホームズとワトソンはニューヨークに眠っているという財宝の手がかりを追う。一方、二人はシンウェルが昔の親友を殺したのではないかと疑念を抱く。

ニューヨークで最も無能な探偵が殺された事件の捜査に、最高峰の探偵ホームズが乗り出す。ホームズはシンウェルに一杯食わされた上に、勝手に二流の探偵組織のメンバーにされていたことを知り、さらに屈辱を味わう。
ゲスト出演：ダン・ローリア

ホームズとワトソンはマジシャンがマジック中に命を落とした事件を捜査する。ベルは内務調査局の取り調べを受けることになり、ワトソンはベルの恋人の元夫がこの件に関与していると疑う。

ベルの恋人が襲われ、彼女の元夫も自殺に見せかけられ殺害。ホームズとワトソンは犯人とその動機を探る。ベルは自分たちの力で犯人を捕まえようと試みる。

リアリティ番組の参加者が殺され、ホームズとワトソンは他の参加者を犯人だとにらむ。シンウェルはかつて所属していたギャングSBKを倒すためにワトソンの協力を仰ぐ。

ホームズとワトソンは痛ましい殺人事件の捜査にあたり、ニューヨークで最も残虐なギャングに立ち向かうことになる。一方、ホームズの前に謎の女性が現れる。
ゲスト出演：ジョアンナ・クリスティー、スティーヴン・ライダー

ギャングの抗争が勃発し、個人的な復讐や報復が街を覆う。ホームズとワトソンの関係は転機を迎え、ホームズに異変が起きる。
ゲスト出演：ジョアンナ・クリスティー、スティーヴン・ライダー、ジョン・ウエルタス

あるセレブのスキャンダルをきっかけに、複数の殺人事件が起きる。一方、ホームズに探偵生命を脅かす病気が発覚し苦悩する。同じ頃、かつてホームズに救われたと語るマイケルが彼に近づいてくる。

エネルギー省職員が稲妻に打たれ死亡する。殺人事件として捜査がはじまるが、事件は所在不明となったプルトニウムにつながり、核テロの可能性が浮上。一方、ワトソンは父親の死に折り合いをつける。

独立戦争の再現イベント中に殺人が起き、ホームズとワトソンはアメリカの歴史的な遺物の世界に足を踏み入れる。一方、ホームズの新しい知人マイケルは、彼に危険なゲームを仕掛ける殺人犯だった。

ワトソンがかかっていたセラピストであるリードが惨殺され、彼女の患者に嫌疑がかけられる。一方、ワトソンはリードが残した自分のカルテを読み、複雑な感情と新しい選択に直面する。

ワトソンが家に戻るとホームズが切断された人の頭部を持っており、ここ6時間の記憶が全く思い出せないという。ホームズはやむなく病気のことをグレッグソンに打ち明け、一時的に捜査活動を差し止められる。

あるアパートで、住人である元ヤクザの日本人が殺害される。ホームズとワトソンは、この元ヤクザの殺害が、極秘の国家安全保障に関係していることを見抜く。

ごく身近で起こった連続殺人事件を調査するうち、ホームズはこれがマイケルの犯行だと確信する。マイケルが連続殺人犯であることを証明しようと躍起になるホームズだったが…。

ホームズとワトソンが調査する技術者の殺害事件が、組織犯罪にまで繋がり始める。ホームズはワトソンが養子を引き取るという考えに賛同する。

ホームズとワトソンは、実験用のラットに死体が食い荒らされた研究者の殺人事件を捜査する。また、ホームズは長年避けていた兄マイクロフトと向き合おうと決心するが…。

廃墟の核シェルターで死体が発見され、ホームズとワトソンは、贋作を扱う危険なアート業界の裏社会で殺人犯を捜す。また、ホームズは父親と和解するが、間もなく衝撃的な知らせを受ける。
ゲスト出演：ジョン・ノーブル

ホームズとワトソンは弁護士の殺害を調査するうち、違法なタバコの密売行為を突き止める。そのころ、モーランドは宿敵であるモリアーティに命を狙われ、ホームズに助けを求める。
ゲスト出演：ジョン・ノーブル

ホームズとワトソンは、誘拐された女性の事件を調査するうち、インターネットの深い闇を探ることになる。一方、ベルは意外な人物から新しい仕事をオファーされる。

殺し屋の死亡事件を解決するため、ホームズは過去の彼の仕事を調査しなければならない。一方、ワトソンの養子縁組が予想外の障害に直面し、ホームズが一計を案じる。

11分署でバイオテロが発生。ホームズとワトソンは過去の類似事件を突き止める。ワトソンは、難しい家族問題に直面する。

オカルト的な恐ろしい犯罪現場の捜査をする2人。また、ホームズ、ワトソン、グレッグソンは、ベルの代わりを見つけるのは簡単ではないことを知る。

技術者殺人事件の唯一の目撃者は、あまりに意外なものだった。一方、ホームズに恨みをもったある教授は、ベルが連邦保安官となるのを阻止しようとしていた。

世界的に有名なぜん虫専門家の殺人を捜査するうち、次世代防弾製品など込み入った事情が浮かび上がる。

ホームズとワトソンは、人々の死を予言するという怪しい人物を調べ始める。その予言にホームズも含まれていたからだ。

ホームズと旧知の仲の数学者ハーランが、ある女性の失踪への関与を疑われた。ホームズとワトソンはハーランのためにも彼女の発見を急ぐ。

マイケルの犯行と思しき殺人事件が発生。ホームズとワトソンは捜査を始めるが、あろうことかマイケルが協力を申し出てきて…。

ワトソンが殺人容疑をかけられた事件を捜査するホームズ。彼は探偵業、友人、そしてワトソンとの関係全てに影響する重大な決断を下す――。

ホームズとワトソンはロンドンで、酸を浴びせられた人気モデルの事件を捜査する。一方、グレッグソンはホームズとの関係を修復したいと悩むが…。

グレッグソンが何者かに撃たれて重傷を負った。秘密裏にNYへ戻ったホームズはアメリカを国外追放された身のため、ワトソンを通じて捜査する。

ホームズは自身とワトソンの身を守るため、FBI上層部を脅す過激な手段に出る。
一方、ワトソンとベルが調べる殺人事件には、国際問題が絡んでいた。

交差点で爆発事故が発生。テロと思われたがホームズはギャング絡みの線を疑う。一方、ワトソンはグレッグソンの話から、彼が撃たれた事件には裏があると読む。

ネットメディア王のオーディン･ライヘンバッハから、脅迫状の調査を依頼されたホームズたち。この件と並行して、豚1匹と人間2人が殺された事件を捜査する。

オーディンは犯罪予知システムを開発し危険人物を消していた。参加を誘われたホームズとワトソンは断る一方で、ベルから友人が狙撃事件を起こしそうだと相談される。

売人相手に強盗をしていた男が死亡。ホームズは捜査でロシアの関与を疑う。一方、職場復帰したグレッグソンは、代理だった警部が原因で刑事が突然退職を決めた事を知る。

かつてホームズたちが逮捕した若き詐欺師キャシーが2人の前に再び現れ、殺人事件の捜査を依頼してきた。彼女の真意を図るべく依頼に応じるが…。

ある殺人事件から、未解決の連続殺人犯「ゴースト」発見の糸口を見つけたホームズたち。一方ワトソンは、オーディンの調査に関してホームズがついた嘘を見破る。

ホームズとワトソンは、オーディンから新たなテストを出される。2人が穏当な方法で犯罪を未然に防ぐことができれば、彼も態度を改めるかもしれないと躍起になるが…。

オーディンを止めるべく、ホームズは父モーランドの力を借りる。父のネットワークを駆使しながら、ワトソンとの最強コンビで遂に彼を追いつめたかに見えたが…。

モーランドは殺され、オーディンはさらに暴走。八方塞がりの中ホームズは、「最終手段」としてオーディンを橋の上に呼び出し、直接対決に挑む…！

撃たれたホームズが川に落ち行方不明となって3年が経った。オーディンの刑が確定する中、残されたワトソンの元にホームズの宿敵モリアーティからメッセージが届く。